HEMOPOESIS

PENDAHULUAN
Hematopoesis (Hemopoesis) adalah proses pembentukan sel-sel darah dalam organ pembentuk sel darah. Hemopoesis dimulai sejak fetus berada dalam kandungan, sejak saat terjadinya succus vitellinus sebelum terjadi organ-organ lain.

Fase Hemopoesis :
1. Fase Mesoblastik
Sel-sel darah primitif dibentuk dalam succus vitellinus. Sel-sel darah disini masih serupa dan merupakan sel asal. Berlangsung pada bulan pertama sampai kedua dalam kandungan.
2. Fase Hepato-spleno-lympho-myeloid
Sel-sel darah dibuat dalam hepar, lien dan sumsum tulang. Disamping stem cell, sudah terjadi diferensiasi menjadi erythroblast, megakaryosit, granulosit, lymphosit, monosit dan plasmosit. Berlangsung pada fetus berumur 1,5 bulan sampai 9-10 bulan.
3. Fase Myeloid
Sel-sel darah dibuat oleh sumsum tulang merah sejak umur 4 bulan sampai meninggal. Disini sudah terjadi diferensiasi menjadi sel yang lebih tua.

Hematopoiesis merupakan proses pembentukan komponen sel darah, dimana terjadi proliferasi, maturasi dan diferensiasi sel yang terjadi secara serentak.
Proliferasi sel menyebabkan peningkatan atau pelipatgandaan jumlah sel, dari satu sel hematopoietik pluripotent menghasilkan sejumlah sel darah. Maturasi merupakan proses pematangan sel darah, sedangkan diferensiasi menyebabkan beberapa sel darah yang terbentuk memiliki sifat khusus yang berbeda-beda.
Proses yang terjadi bisa lebih jelas dilihat melalui gambar di bawah ini :


A. ERITROPOESIS
Adalah proses pembentukan sel-sel darah merah (eryhtrocyte) dalam tubuh dimulai dari sel yang paling muda (rubriblast) sampai terbentuk eryhtrosit matang. Eryhtropoesis dipengaruhi oleh eryhtropoeitin, suatu protein yang diproduksi pada korteks ginjal.
Rubriblast
Rubriblast disebut juga pronormoblast atau proeritrosit, merupakan sel termuda dalam sel eritrosit. Sel ini berinti bulat dengan beberapa anak inti dan kromatin yang halus. Dengan pulasan Romanowsky inti berwarna biru kemerah-merahan sitoplasmanya berwarna biru. Ukuran sel rubriblast bervariasi 18-25 mikron. Dalam keadaan normal jumlah rubriblast dalam sumsum tulang adalah kurang dari 1 % dari seluruh jumlah sel berinti.
Prorubrisit
Prorubrisit disebut juga normoblast basofilik atau eritroblast basofilik. Pada pewarnaan kromatin inti tampak kasar dan anak inti menghilang atau tidak tampak, sitoplasma sedikit mengandung hemoglobin sehingga warna biru dari sitoplasma akan tampak menjadi sedikit kemerah-merahan. Ukuran lebih kecil dari rubriblast. Jumlahnya dalam keadaan normal 1-4 % dari seluruh sel berinti.
Rubrisit
Rubrisit disebut juga normoblast polikromatik atau eritroblast polikromatik. Inti sel ini mengandung kromatin yang kasar dan menebal secara tidak teratur, di beberapa tempat tampak daerah-daerah piknotik. Pada sel ini sudah tidak terdapat lagi anak inti, inti sel lebih kecil daripada prorubrisit tetapi sitoplasmanya lebih banyak, mengandung warna biru karena kandungan Asam ribonukleat (ribonucleic acid-RNA) dan merah karena kandungan hemoglobin, tetapi warna merah biasanya lebih dominan. Jumlah sel ini dalam sumsum tulang orang dewasa normal adalah 10-20 %.


Metarubrisit
Sel ini disebut juga normoblast ortokromatik atau eritroblast ortokromatik. Inti sel ini kecil padat dengan struktur kromatin yang menggumpal. Sitoplasma telah mengandung lebih banyak hemoglobin sehingga warnanya merah walaupun masih ada sisa-sisa warna biru dari RNA. Jumlahnya dalam keadaan normal adalah 5-10 %.
Retikulosit
Pada proses maturasi eritrosit, setelah pembentukan hemoglobin & penglepasan inti sel, masih diperlukan beberapa hari lagi untuk melepaskan sisa-sisa RNA. Sebagian proses ini berlangsung di dalam sumsum tulang dan sebagian lagi dalam darah tepi. Pada saat proses maturasi akhir, eritrosit selain mengandung sisa-sisa RNA juga mengandung berbagai fragmen mitokondria dan organel lainnya. Pada stadium ini eritrosit disebut retikulosit atau eritrosit polikrom. Retikulum yang terdapat di dalam sel ini hanya dapat dilihat dengan pewarnaan supravital. Tetapi sebenarnya retikulum ini juga dapat terlihat segai bintik-bintik abnormal dalam eritrosit pada sediaan apus biasa. Polikromatofilia yang merupakan kelainan warna eritrosit yang kebiru-biruan dan bintik-bintik basofil pada eritrosit sebenarnya disebabkan oleh bahan ribosom ini. Setelah dilepaskan dari sumsum tulang sel normal akan beredar sebagai retikulosit selama 1-2 hari. Kemudian sebagai eritrosit matang selama 120 hari. Dalam darah normal terdapat 0,5-2,5 % retikulosit.

Eritrosit
Eritrosit normal merupakan sel berbentuk cakram bikonkav dengan ukuran diameter 7-8 um dan tebal 1,5-2,5 um. Bagian tengah sel ini lebih tipis daripada bagian tepi. Dengan pewarnaan Wright, eritrosit akan berwarna kemerah-merahan karena mengandung hemoglobin. Eritrosit sangat lentur dan sangat berubah bentuk selama beredar dalam sirkulasi. Umur eritrosit adalah sekitar 120 hari. Hal lain mengenai eritrosit dapat dibaca dalam bab II mengenal penilaian darah tepi.

B. GRANULOPOEISIS
Tidak seperti halnya pada eritropoesis, maka dalam pengontrolan granulopoesis tidak ada zat yang fungsinya dapat disamakan dengan eritropoetin. Mekanisme pengaturan granulopoesis belum sepenuhnya diketahui tetapi secara umum diterima bahwa ada beberapa hal yang diatur dengan cepat, diantaranya mobilisasi sel induk pluripotensial menjadi sel induk myeloid multipotensial, rangsangan untuk proliferasi myeloid dan penglepasan sel dari sumsum tulang secara selektif. Granulosit matang dapat dilepaskan dari cadangan dalam beberapa menit saja, diikuti kemudian oleh peningkatan produksi granolosit.
Pada proses biakan sel in vitro dikenal sejumlah zat yang disebut colony stimulating factor (CSF) yang diperlukan untuk pembentukan koloni granulosit-makrofag. CSF diproduksi oleh monosit-makrofag dan limfosit yang disensitisasi, dan dapat juga dihasilkan oleh berbagai jaringan dalam tubuh manusia, termasuk leukosit, jaringan ginjal janin, sumsum tulang, dan plasenta. Walaupun demikian belum dapat dibuktikan apakah CSF ini juga merupakan regulator pembentukan granulosit in vivo.
Selain itu diketahui pula bahwa zat-zat hasil degradasi granulosit, mikroorganisme, endotoksin, dan sisa-sisa sel, dapat mempengaruhi kinetik granulosit. Jumlah granulosit dalam sirkulasi meningkat baik relatif maupun absolut, dan sel-sel muda akan muda tampak dalam darah tepi setelah stimulasi yang efektif. Pada stimulasi yang intensif sejumlah besar sel batang, beberapa metamielosit dan kadang-kadang mielosit ditemukan dalam darah tepi. Berikut ini sel seri Granulosit :

Mieloblast
Mieloblast adalah sel termuda diantara seri granulosit. Sel ini memiliki inti bulat yang berwarna biru kemerah-merahan, dengan satu atau lebih anak inti, kromatin inti halus dan tidak menggumpal. Sitoplasma berwarna biru dan sekitar inti menunjukkan warna yang lebih muda. Mieloblast biasanya lebih kecil daripada rubriblast dan sitoplasmanya kurang biru dibandingkan rubriblast. Jumlahnya dalam sumsum tulang normal adalah < 1% dari jumlah sel berinti.
Promielosit
Dalam fase ini sitoplasma seri granulosit telah memperlihatkan granula berwarna biru tua / biru kemerah-merahan. Berbentuk bulat dan tidak teratur. Granula sering tampak menutupi inti. Granula ini terdiri dari lisozom yang mengandung mieloperoksidase, fosfatase asam, protease dan lisozim. Inti promielosit biasanya bulat dan besar dengan struktur kromatin kasar. Anak inti masih ada tetapi biasanya tidak jelas. Jumlah sel ini dalam sumsum tulang normal adalah 1-5 %.
Mielosit
Pada mielosit granula sudah menunjukkan diferensiasi yaitu telah mengandung laktoferin, lisozim peroksidase dan fosfatase lindi. Inti sel mungkin bulat atau lonjong atau mendatar pada satu sisi, tidak tampak anak inti, sedangkan kromatin menebal. Sitoplasma sel lebih banyak dibandingkan dengan promielosit. Jumlahnya dalam keadaan normal adalah 2-10 %.
Metamielosit
Dalam proses pematangan, inti sel membentuk lekukan sehingga sel berbentuk seperti kacang merah, kromatin menggumpal walaupun tidak terlalu padat. Sitoplasma mengandung granula kecil berwarna kemerah-merahan. Sel ini dalam keadaan normal tetap berada dalam sumsum tulang dengan jumlah 5-15 %.
Neutrofil Batang
Metamielosit menjadi batang apabila lekukan pada inti melebihi setengah ukuran inti yang bulat sehingga berbentuk seperti batang yang lengkung. Inti menunjukkan proses degeneratif, kadang-kadang tampak piknotik pada kedua ujung inti. Sitoplasma mengandung granula halus berwarna kemerah-merahan. Selanjutnya sel ini menjadi neutrofil segmen. Dalam sumsum tulang normal sel ini merupakan 10-40 % dari sel berinti.

Monoblast dan Promonosit
Monoblast dan promonosit dalam keadaan normal sulit dikenal atau dibedakan dari mieloblast dalam sumsum tulang, tetapi pada keadaan abnormal misalnya pada proliferasi berlebihan sel seri ini, monobalst dan promonosit dapat dikenali dari intinya yang memperlihatkan lekukan terlipat atau menyerupai gambaran otak dan sitoplasma dengan pseudopodia.

C. LIMFOPOESIS
Ada dua organ yang mengendalikan perkembangan limfosit, yaitu kelenjar timus dan jaringan meyerupai jaringan bursa Fabricius yang terdapat dalam berbagai jaringan limfoid, antara lain dalam sumsum tulang. Kelenjar timus mempengaruhi sel pendahulu untuk membentuk limfosit T, sedangkan pembentukan limfosit B dipengaruhi oleh jaringan yang menyerupai jaringan bursa diatas. Diferensiasi mencakup berbagai tahap diantaranya pembentukan petanda permukaan (surface markers) dan perubahan antigen permukaan dan sitoplasmik baik kuantitatif maupun kualitatif serta sifat-sifat fungsional limfosit. Limfosit T berdiferensiasi menjadi limfosit T penolong (T4), limfosit penekan (T8) dan limfosit sitotoksik atau T efektor ; ketiganya berfungsi dalam respons imunologik seluler. Limfosit B mempunyai potensi untuk berubah menjadi sel Plasma yang membentuk Imunoglobulin sehingga dengan demikian limfosit B berperan dalam respons imunologik humoral. Dari sel induk terbentuk juga populasi sel limfosit yang tidak memiliki petanda permukaan, disebut sel pre-B atau sel null.

Limfoblast dan Prolimfosit
Limfoblast memiliki inti bulat berukuran besar dengan satu atau beberapa anak inti, kromatin inti tipis rata dan tidak menggumpal. Sitoplasma sedikit dan berwarna biru. Prolimfosit menunjukkan kromatin lebih kasar tetapi belum menggumpal seperti limfosit. Kadang-kadang sulit membedakan limfoblast dari limfosit dan pada keadaan ragu-ragu dianjurkan untuk menganggap sel itu sebagai limfosit.
Sel Plasma
Sel Plasma (Plasmosit) mempunyai hubungan erat dengan limfosit. Sel pelopor plasmosit maupun limfosit terdapat dalam jaringan limfoid dan keduanya merupakan unsur penting dalam sistem imun tubuh. Akibat stimulasi antigen, sel limfosit B mengalami transformasi blast dan membentuk sel plasma yang memproduksi imunoglobulin. Plasmosit dalam keadaan normal tidak tampak dalam darah tepi tetapi dijumpai dengan jumlah sekitar 1 % dari sel berinti dalam sumsum tulang. Dalam keadaan normal plasmablast dan proplasmosit tidak dapat dijumpai dalam sumsum tulang tetapi tampak pada keadaan-keadaan tertentu yang disertai proliferasi berlebih dan juga peningkatan produksi imunoglobulin. Ukuran, bentuk dan struktur plasmablast sulit dibedakan dari blast yang lain, tetapi hanya satu cara yang dapat dipakai untuk membedakan plasmosit dari seri blast yang lain, yaitu bentuk inti seperti jari-jari sepeda yang eksentrik dan adanya bagian zona jernih melingkar (halo) disekitar inti.

D. TROMBOPOESIS
Trombosit berasal dari megakariosit yang terdapat dalam sumsum tulang. Sudah diketahui bahwa megakariosit ini berasal dari sel induk pluripotensial. Pengaturan produksi Trombosit dilakukan oleh suatu faktor trombopoetik, yaitu sejenis hormon yang analog dengan eritropoetin yang disebut trombopoetin. Trombopoetin telah dapat ditentukan ciri-cirinya dan ternyata bahwa zat ini pada elektroforesis bergerak bersama fraksi albumin dan betaglobulin plasma.
Tempat produksi dan biodimanika trombopoetin belum diketahui dengan pasti ; beberapa peneliti menduga bahwa ginjal merupakan salah satu tempat pembentukan hormon ini. Defisiensi trombopoetin ditemukan pada penderita trombositopenia kronik yang mungkin congenital.
Produksi Trombosit diatur pula oleh jumlah atau masa Trombosit yang ada. Selain itu faktor-faktor lain seperti limpa dan kadar besi dalam serum juga mungkin berpengaruh pada trombopoesis.
Megakarioblast dan Promegakariosit
Megakarioblast adalah sel besar berukuran 20-45 um, inti besar dengan kromatin halus dan terdapat 1 atau 2 anak inti, sitoplasma biru tidak bergranula. Berbeda dengan Megakarioblast, Promegakariosit mengandung inti yang terbagi menjadi 2 atau 4 lobus, dalam sitoplasma biasanya telah ada granula berwarna biru kemerah-merahan dan sitoplasma tidak terlalu biru. Mungkin tampak tonjolan-tonjolan sitoplasma seperti gelembung. Inti menjadi sangat poliploid mengandung DNA sampai 30 kali banyak dari sel normal. Sitoplasma sel ini homogen dan sangat basofilik.

Megakariosit dan Metamegakariosit
Megakariosit biasanya berukuran lebih besar daripada sel pendahulunya. Merupakan sel raksasa diameter 35 – 150 mikron, inti dengan berlobus tidak teratur, kromatin kasar,anak inti tidak terlihat dan bersitoplasma banyak. Sitoplasma penuh terisi mitokondria, mengandung sebuah Retikulum Endoplasma Kasar (RE Rough) yang berkembang baik dan sebuah Kompleks Golgi luas. Dalam sitoplasma terdapat banyak granula berwarna biru kemerah-merahan. Dengan matangnya Megakariosit terjadi banyak invaginasi dari membran plasma yang membelah-belah seluruh sitoplasma, membentuk membran dermakasi yang memberi sekat pada tiap tempat. Sistem ini membatasi daerah sitoplasma megakariosit dan beberapa bagian dari sitoplasma yang bergranula itu kemudian melepaskan diri dan membentuk trombosit. Dari satu megakariosit dapat menghasilkan 1000-5000 sel trombosit. Setelah megakariosit melepaskan banyak trombosit dan sitoplasma yang berisi thrombosit habis maka yang tertinggal hanya inti saja dan oleh sistem RES dalam hal ini makrofag akan memfagositosis inti ini untuk dihancurkan dan dicernakan.

Thrombosit (Platelet)
Merupakan sel yang berbentuk kepingan berukuran 3-4 mikron, dikeluarkan dari sitoplasma megakariosit dan kemudian memasuki darah perifer sebagai sel pembeku darah. Terdiri dari sitoplasma yang bersifat basofilik yang pucat (hialomer), memiliki granula berupa granula azurofil (granulomer). Dengan pewarnaan Romanowsky akan berwarna merah pucat. Dalam darah tepi berumur pendek, jumlahnya tidak merata, mudah menggumpal dan mudah rusak. Dalam darah tepi orang normal ditemukan 150.000-300.000 sel permm3 darah.